作者：崔恩海华锋单位：医院医院湖州市呼吸病研究所
重症支气管哮喘临床常见，但合并气道曲霉菌感染少少见。气道侵袭性曲霉病(invasiveairwayaspergillosis)是肺侵袭性曲霉病(invasivepulmonaryaspergillosis，IPA)的一种临床少见亚型，主要累及气管、支气管。曲霉侵袭气道壁，甚至累及周围脏器及血管，死亡率高。近年来，气道侵袭性曲霉病逐渐被认识，并引起临床医生的重视。为此，我们结合一例典型病例，对气道侵袭性曲霉病的临床表现、影像学特征和治疗方法等方面的进展作一综述。
临床资料
患者，女，45岁。因“咳嗽发热1周，伴胸闷气急2天”于年2月17日入院。1周前受凉后出现阵发性咳嗽，开始程度较剧，痰不易咳出，伴畏寒、发热，体温未测。咳嗽剧时伴胸痛。在当地输液1天（具体不详），症状好转不明显。近2日出现胸闷气急，呈进行性加重，夜间不能平卧。无咯血、无尿、少水肿、无皮疹关节痛、无四肢抽搐、无大小便失禁。医院急诊查胸片：左下肺感；左上肺结核？左下轻度胸膜反应。遂来我院就诊，查血白细胞13.8*/L，C反应蛋白（CRP）.4mg/L，诊断考虑“左下肺炎”，予“头孢西丁及左氧氟沙星”静滴1天后回当地输液。回当地后胸闷气促加重，伴大汗及口唇发绀，伴嗜睡，呼之能应，对答切题。为进一步诊治故再来我院急诊，测体温39.4℃。查血白细胞16.7*/L，CRP.2mg/L；血气分析：PH7.，PaO.7mmHg，PaCO.0mmHg，BNPng/ml。拟“Ⅱ型呼吸衰竭、肺部感染”收入病房。自患病以来精神弱，胃纳差，睡眠差，大小便无异常。既往从事油漆工作9年，有粉尘接触史。有支气管哮喘病史20余年，平素间歇发作，近半年来咳嗽、胸闷及气促明显，发作时需至当地小诊所“输液平喘”治疗，不规则口服“氨茶碱”等药物。
入院查体
嗜睡，呼吸32次/分，精神弱，皮肤出汗，口唇发绀，颈部浅表淋巴结未及肿大，气管居中，两肺叩诊清音，听诊两肺呼吸音粗，可及散在湿罗音及哮鸣音，心率次/分，律齐，腹软，双下肢不肿。
入院时辅助检查
动脉血气分析示pH7.29，PaO.7mmHg，PaCO.0mmHg，BE6.3mmol/L。
诊疗过程
入院后紧急给予经口气管插管接简易呼吸皮囊，挤压时感气道压力高，后接呼吸机辅助通气，气道压力明显升高，予以镇静及肌松，甲泼尼龙mg/d雾化治疗，气道压力仍高。
2月28日行气管镜检示：气管表面高低不平，黏膜充血水肿，左右主支气管及右上叶见结节样增生，白苔附着（图26-1）。
?图26-12月28日行气管镜检示：气管表面高低不平，黏膜充血水肿，左右主支气管及右上叶见结节样增生，白苔附着。3天后气管镜活检病理示符合霉菌感染，考虑曲菌病。PAS(+)、六胺银染色(+)、刚果红染色（-）（图26-2）。全身予以伏立康唑0.2g，每日2次静脉滴注，并予以两性霉素B12.5mg+生理盐水10ml雾化吸入。
?图26-2气管镜活检病理示符合霉菌感染，考虑曲菌病。PAS(+)、六胺银染色(+)、刚果红染色（-）
3月3日再次经支气管镜注入两性霉素B注射液15mg保留灌洗治疗。患者胸闷气促不缓解，需高水平机械通气，因病情恶化，生命垂危，于3月4日出院。
讨论
近年来，随着支气管镜检查的广泛开展，气道侵袭性曲霉感染越来越被人们所认识。这种气道侵袭性曲霉菌病与侵袭性肺曲霉病不同，一般不直接侵犯肺实质，主要侵犯气管及支气管。有报道，这种气道的曲霉菌感染占呼吸道曲霉菌感染的10%，是免疫抑制病人死亡的重要病因[1]。
气道曲霉菌病主要见于免疫低下或气道局部有病变的病人。免疫功能低下患者如肺移植接受者，粒细胞减少，长期使用皮质激素、抗生素，糖尿病，晚期肿瘤及慢性病等，但也有见于免疫功能正常者的报道[2,3]。气道局部病变是也是气道曲霉菌感染的重要因素，如放射治疗后气道粘膜及小血管受损，导致气道腔内坏死物聚集，容易滋生曲霉菌。Raviv等[4]报道，在肺移植后支气管吻合口部位缺乏血供，最容易发生曲霉菌感染。文献报道，长期气管插管，局部气道粘膜受损，也是曲霉感染的重要原因。报道显示肺移植病人气道曲霉发生率为3％～22％[4,5]。
气道侵袭性曲霉病的临床表现常与原发病相重叠，早期诊断有时比较困难。主要的临床表现包括发热、刺激性咳嗽和进行性呼吸困难。气道侵袭性曲霉病的影像学表现非特异性，有的为正常表现，有的表现为斑片状渗出或支气管肺炎征象，有时表现为小叶中央型结节。高分辨CT有助于诊断气道病变，常表现为气管支气管壁增厚、腔内结节影、气道狭窄及阻塞、远端支气管扩张或不张，甚至同时存在气道壁的钙化[6]。有关气管、支气管曲霉菌病的病例报道中，胸部影像表现为肺不张者要多于渗出性改变。免疫抑制病人突然发生肺不张，特别是血液恶性肿瘤，临床医生应该考虑到气道侵袭性曲霉菌病的可能性。
气道侵袭性曲霉感染的诊断主要依靠支气管镜检查，据报道共有四种气道曲霉病类型，包括侵袭性气管支气管曲霉、溃疡性气管支气管曲霉，假膜性曲霉菌性气管炎（Pseudomembranousnecrotizingtracheobronchialaspergillosis，PNTA）及气管支气管曲霉菌栓[7]。PNTA是气道曲霉最常见类型，主要累及气管、主支气管及段支气管，表现为严重的气道阻塞，通常没有侵袭性肺曲霉病的症状。典型支气管镜下表现气管支气管阻塞，黄白色苔癣样假膜形成及以及溃疡性病变。支气管镜下的这种灰白色癣样物质主要累及大气道，常附着于气管及支气管壁上难以剥除，阻塞管腔[8]。应该注意到，这种气管支气管粘膜溃疡性改变也可见于肿瘤、病毒和结核感染，必须注意鉴别。病理学检查，病变可能只涉及粘膜层，呈点片样改变[9]，也可以透壁破坏整个组织层，累及软骨，甚至侵犯邻近的血管及脏器[10]。典型的改变为曲霉病变侵犯至支气管或细支气管基底膜，并发现菌丝。组织及BALF培养可以确定感染曲霉菌的类型。痰液涂片或培养并不能作为曲霉感染的主要诊断依据。烟曲霉是最主要的感染菌，其次为黄曲霉。
侵犯气管及支气管的曲霉菌感染，通常进展迅速，死亡率高（超过40%）。而PNTA病死率甚至可达90%[8]。气道侵袭性曲霉感染的治疗非常棘手，治疗原则包括控制感染，保持气道开放，可联合全身及局部抗真菌药治疗[11]。全身性抗真菌药包括多烯类两性霉素B，咪唑类如伏立康唑及伊曲康唑，棘白霉素类卡泊芬净[12]。联合两种药物可能优于单一用药。吸入或通过支气管镜注入两性霉素B可能增加治疗效果，治疗时间依赖于疾病严重度及治疗反应，平均时间为3.5个月[13]。
支气管镜镜下治疗有助于保持气道开放，适合于大气道狭窄病人，以及累及主支气管以上的病例。当病灶附有灰白色假膜时，应首先应用全身抗真菌药及局部灌注抗真菌药。当病灶变软时，则运用支气管镜活检钳去除病变。因为曲霉感染可能渗透支气管壁全层，使管壁相当脆弱，所以支气管镜的操作应该相当谨慎仔细，不适当的操作极可能导致动脉破裂诱发致死性大咯血。Berlinger等[14]报道，他们的病例使用镜下APC治疗时发生咯血窒息。在支气管镜操作前进行胸部CT扫描及三维成像，有助于评估病变的供应血管。另外，改善病人全身免疫状态，去除曲霉菌感染的危险因素也是非常重要的。肿瘤病情的缓解或粒细胞计数的迅速恢复是曲霉菌感染预后良好的重要因素。临床研究发现，重组GM-CSF和G-CSF能减少骨髓抑制持续时间，有助于提高机体对于真菌的免疫反应[15]。
参考文献
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