年到年期间，canakinumab（ACZ）获批了5个罕见病的适应证。在刚结束的年ESMOASIA大会上，诺华公布了重磅药物canakinumab用于肺癌一线的研究设计方案，canakinumb自此高歌进军抗肿瘤治疗药物的行列。那么，这一重大事件有着怎样的前因后果呢？我们邀请华中科技大学同医院的于世英教授来为大家介绍一下canakinumab的作用机制到研究进展，以窥探canakinumab的“前世今生”。
于世英教授
主任医师，博士生导师
华中科技大医院肿瘤中心
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会荣誉主委
湖北省医师协会肿瘤医师分会荣誉主委
《OncologyandTranslationalMedicine》主编
《全球肿瘤快讯》总编
炎症在慢性疾病和肿瘤中发挥作用
多数人类疾病是由慢性炎症引起的，可能会影响关节、血管或器官，并可能致命。白细胞介素（IL）在炎症反应中发挥重要作用。白细胞介素-1（IL-1）又称淋巴细胞刺激因子，是局部和全身性炎症反应的主要驱动细胞因子之一。IL-1主要由活化的单核巨噬细胞生成，主要以IL-1α和IL-1β两种形式存在，它们与表达于细胞表面的Ⅰ型白介素-1受体(IL-1RI)结合，从而触发促炎性介质、趋化因子和其他细胞因子级联反应[1]。
随着医学的发展和进步，越来越多的研究数据支持炎症在肿瘤发展中发挥一定作用。有研究显示，许多恶性肿瘤均出现于慢性炎症区域；还有研究表明，肿瘤细胞的转移需要肿瘤细胞、免疫细胞、炎性细胞和基质细胞之间的密切合作[2,3]。此外，炎症的缓解不足可能在肿瘤的侵袭、进展和转移中起到主要作用[4,5]。
炎性小体与IL-1β是关键因素
炎性小体是近年来新发现的固有免疫系统中的重要成分，在接受内源性或外源性信号后，能促进炎症细胞因子包括IL-1β的产生，是炎症反应的关键介质[6-8]。
炎性小体与致癌作用和致瘤微环境的维持有关，并通过其对炎症、免疫反应和组织稳态的作用而可能在肿瘤的形成和发展中起关键作用[7-8]。
基于以上相关机制，IL-1被认为是炎性疾病中的关键治疗靶点，目前，正在进行相关的基础研究和临床研究[9]，截止目前，已有3种靶向IL-1的疗法获得批准用于临床，其中包括诺华（Novartis）的canakinumab。
IL-1β在肿瘤细胞中诱导免疫抑制
肿瘤微环境中的恶性肿瘤细胞可产生IL-1，并通过自分泌的方式作用于其他细胞，使其逃避凋亡、促进增殖和侵袭。IL-1β因其分泌方式而在肿瘤微环境中占主导地位。恶性肿瘤细胞分泌的IL-1激活浸润细胞产生更多的IL-1，扩大其诱导的细胞因子网络而进一步刺激肿瘤侵袭和免疫抑制。在肿瘤发生部位，高水平IL-1通常导致细胞侵袭和免疫抑制，而低水平IL-1通常在早期阶段诱导免疫抑制[4]。
免疫细胞、神经细胞和内皮细胞等多种细胞可分泌IL-1β，其通过与IL-1β受体的结合，介导并激活了相关信号通路，最终激活大量细胞转录因子，包括核因子-κB（NF-κB）而导致一系列结果，例如，激发炎症反应而抑制肿瘤免疫反应，促进肿瘤生长、转移和侵袭[10-12]。
炎症或CRP与肺癌风险有一定相关性
石棉、吸烟等吸入性毒素引发的慢性支气管炎可导致持续性的肺部炎症反应[13]，在没有免疫细胞的情况下，可通过NLRP3炎性小体介导而局部产生IL-1β[14,15]。研究显示，IL1B基因启动子区域的多态性可改变IL-1β表达，并与增加NSCLC风险相关[16]，另有研究显示，服用非甾体抗炎药的患者可使肺癌的相对风险降低21％[17]。
C反应蛋白（CRP）是人类急性反应蛋白，目前作为常规检测项目，被广泛用于感染和炎性疾病的诊断和监测，CRP可通过IL-1β介导的在肝脏中产生的急性期全身炎性标志物，其他炎症细胞因子也可介导CRP的产生。有研究显示，CRP升高与肺癌发生风险较高相关[18,19]，而非小细胞肺癌（NSCLC）中CRP较高与肿瘤体积和肿瘤分期相关，可能预示了更差的预后和结局[20]。
IL-1β抗体——canakinumab或可通过免疫抑制相关机制治疗肿瘤
Canakinumab单抗是一种全人源化IgGκ单克隆抗体，同时是一种选择性IL-1β抑制剂，对IL-1β具有高亲和力和特异性，或可靶向肿瘤炎症反应并减少免疫抑制，临床前研究支持IL-1β抑制剂在肿瘤模型中的抗肿瘤活性，并有研究显示，IL-1β在多个癌症中表达上升[21,22]。在canakinumab的III期CANTOS研究中，canakinumab可显著降低心肌梗死且hs-CRP≥2mg/L患者的肺癌发生率和肺癌死亡率（见下篇），在这项大型研究中，研究者惊喜地发现了canakinumab的神奇之处：这款新型抗炎药似乎有治疗肺癌的潜能。
CANOPY系列研究
基于这意外的惊喜发现，研究者立即同时开启了四项全球肺癌相关的3期临床试验，分别涉及新辅助、辅助、一线和二线治疗，以再次验证这一结果。其中三个研究CANOPY-1，CANOPY-2和CANOPY-A研究分别在中国多个中心入组患者。研究详细信息见下表。
小结
IL-1β作为炎症反应的重要驱动因子，被认为是包括肿瘤在内的各类疾病的重要治疗靶点，因IL-1β或可通过免疫抑制参与肿瘤发生发展过程。既往多个研究显示，炎症生物标志物或炎症与肺癌风险增加相关。因此，canakinumab作为一种IL-1β抗体和新型抗炎药，现被研究者开发用于肺癌的治疗，具体研究细节请