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年4月，我们在《天津医药》杂志发表了名为《两性霉素B经支气管镜肺部局部注入的理论依据和操作流程》的操作规范，篇幅所限，当时有些内容未能写入。此处，我们将有些重要内容加以汇总，作为该规范的补充；同时，因该内容与系统支持下雾化气溶吸入两性霉素B脱氧胆酸盐（欧泊）治疗（雾化SL）相关内容有所交叉，故将部分雾化SL内容同时予以合并补充。
一、关于内镜SL的原则
1孤儿治疗
在外科干预受限情况下，系统支持下经气道局部内镜应用抗菌药物治疗（内镜SL）是免疫缺陷患者肺部霉菌感染，尤其是接合菌纲病原感染致（伴）结构性肺毁损时唯一确切有效的治疗方式；病灶的好转不止是影像学完全缓解，还包括影像学部分缓解、坏死物清脱、去病原化或减病原化（所谓减病原治疗可致微生物学部分或完全缓解）、病灶的外扩受控、病灶的局限与稳定等等；每位免疫缺陷肺部霉菌感染患者，都应该接受内镜SL，而少有例外，尤其是CRP等炎症指标偏高的患者；而患者除了配合内镜SL外，往往无其他确切有效的治疗方法可供选择；
对于靶病灶不向表观引流气道（呼吸内镜可视及气道）开放，或向表观引流气道开放引流路径曲折、分支、狭窄或闭塞的所谓“不引流”病灶，也可应用内镜SL；不引流可导致霉菌菌团、菌斑或坏死肺组织不能清创而长期残留，霉菌病灶“去病原”困难，伴随之混合细菌定植不能廓清；
经呼吸内镜向不引流病灶喷药时，建议选用两性霉素B脱氧胆酸盐（欧泊）：应明晰，不引流病灶完全“去病原”较为困难，但仍应经呼吸内镜喷药做“减病原”治疗；对拟进行化疗、移植、免疫抑制强化治疗的患者，应向靶病灶局属气道喷药，以高浓度药物溶液长时间（1月以上）包绕局限靶病灶，避免病灶外扩，为免疫抑制治疗赢得时间窗；对于相对稳定局限的不引流病灶，向靶病灶局属气道喷药，以高浓度药物溶液长时间（1月以上）包绕局限靶病灶，以达到病灶外壁机化包裹，甚至纤维包裹，从而争取彻底稳定局限病灶，形成所谓“自截”；无论有多少处散在病灶，都应耐心细致地一一处理，任何残留病灶都可能形成病原突破；此时，雾化气溶吸入可能是经呼吸内镜喷药的重要补充。
2耐心细致
应细致地为每位患者制定个体化治疗方案；依托于ROSE和mNGS的微生物精准诊断可优化药物全身配合，然而形成微生物精准诊断并不是启动内镜SL的必须前提，充分临床信息和/或典型影像学表现足以启动内镜SL；精准的局部喷药是在病灶局部形成药物高浓度的前提；多病灶治疗需要细致地多点局部喷药，而其中每一个靶治疗点的喷药都应精准；
应减少不必要的病灶扰动，从而规避出血可能，只要药物得以喷入，强行病灶清创有害无益；每1波局部治疗包括2周内的4次靶病灶喷药，随后耐心细致地随访，期间始终伴随全身有效药物配合；所喷药液需至少3周以上方能吸收，此间影像学示靶病灶周边渗出明显，应知此为药液存积所致，并非疾病进展，而病灶好转同样需较长时间。
3打持久战
霉菌坏死病灶需要内镜SL治疗一段时间（7~10天）才能脓液化，再得以引流清创，此间需注意霉菌封盔崩解后可能发生的出血，该风险为患者疾病本身导致而与内镜SL操作无关，务须预先沟通；对罹患难治性真菌感染患者，数波局部治疗是非常必要的，数周甚至数月的内镜SL是可行的，也是在某些情况下不得已的；
一般地，患者罹患接合菌纲病原感染后，较之曲霉菌属，预后明显不佳，内镜SL治疗周期较长，往往需历时数周甚至数月，需要多波每波2周内4次靶病灶喷药局部治疗，每波之间间隔3周左右；期间全身配合往往需要1到3月以上静脉使用两性霉素B联合泊沙康唑或艾沙康唑治疗；如静脉使用两性霉素B受限，则长期泊沙康唑或艾沙康唑治疗不可避免。
4积极配合
内镜SL全身有效的药物配合非常必要，由以下药物单药或联合来实现；
曲霉菌属感染：伏立康唑、卡泊芬净；
接合菌纲病原感染：两性霉素B、泊沙康唑（尤其片剂）、艾沙康唑；
内镜SL局部治疗由以下药物单药来实现：两性霉素B脱氧胆酸盐（欧泊）、伏立康唑；
特别提出，对肺部多药耐药、泛耐药以及耐碳青霉烯革兰氏阴性杆菌，也可行内镜SL治疗，此时局部治疗由以下药物单药来实现：多黏菌素E（硫酸多黏素）、阿米卡星、妥布霉素。
总之，系统支持下经气道局部内镜应用抗菌药物治疗（内镜SL）是免疫缺陷患者肺部霉菌感染，尤其是接合菌纲病原感染致（伴）结构性肺毁损时唯一确切有效的治疗方式；因局部治疗极少带来不良反应，充分临床信息和/或典型影像学表现足以启动内镜SL；应细致地为每位患者制定个体化治疗方案，既要打持久战，也要适可而止。
二、SL相对禁忌症
1SL无绝对禁忌症；需与患者及其家属沟通，一切并发症均为患者本身疾病导致，非SL引起；
2患者或患者家属依从性差，期望值过高，或医患纠纷倾向；
3心、肺功能衰竭，恶性心律失常，哮喘持续状态等；
4霉菌病灶侵犯大血管或心包，表面覆盖或不覆盖霉菌封盔；血管床暴露过多，有较大血管暴露或明显溃烂；
5致死性大出血急性期。
三、关于经气道局部应用抗菌药物治疗不同方式（内镜SL还是雾化SL）的选择
经呼吸内镜喷药的优势与不足：
1在虚拟导航引导下，并以超细内镜喷药，可对靶病灶实施精准局部治疗，一般不用于预防；
2直接喷入病灶内部或附近，于靶病灶局部形成抗菌药物的长时间高浓度，以直接“去病原”、“减病原”，或限制病灶外扩；
3对靶病灶区域局部通气无要求，可用于空洞、支气管肺瘘、实变及其他靶病灶区域局部通气较差部位病灶的治疗；
4全身吸收极少，系统毒性小；治疗限于靶病灶局部，对肺部非病灶部位扰动少，气道痉挛等局部刺激症状也少；但同时，对散在分布的多处靶病灶难以面面俱到；
5其应用受患者条件、技术条件及设备条件的限制，患者有一定痛苦，依从性较差；
6霉菌封盔可能受到抗菌药物扰动，有术中、术后大出血可能，该风险虽为患者疾病本身所导致，与内镜操作无关，但仍须预先沟通；
雾化气溶吸入的优势与不足：
1在包括各级气道及肺泡的广泛可通气区域内，均可形成长时间高于MIC的抗菌药物浓度，主要用于预防，并可用于治疗；用于治疗时，可在广泛区域内限制病灶进展扩大，用以配合全身用药稳定病灶；
2全身吸收较少，但仍有部分吸收，系统毒性小，但应注意长期（1月以上）较大剂量（如总量＞25mg/d两性霉素B）雾化气溶吸入所带来的系统毒性；肺部非病灶部位同时暴露药物，气道痉挛等局部刺激症状较重，应给予重视并适当处理；
3应用方便，少受患者条件、技术条件及设备条件的限制，甚至可长期居家应用，患者依从性好；
4霉菌封盔受抗菌药物扰动少，医患间容易沟通；
5雾化气溶吸入抗菌药物仅能到达通气尚可的部位，从而发挥预防与治疗作用，对局部通气差的病灶如实变或空洞，仅能起到限制病灶进展扩大的作用，而其直接治疗作用有限。
具体不同治疗方式的选择：
1肺部霉菌感染预防：应选用雾化气溶吸入，单用或联合全身使用唑类等；
2病灶急性快速渗出进展，拟先行稳定病灶：应全身应用足量有效抗菌药物，同时联合雾化气溶吸入；
3肺部广泛多处霉菌感染的小病灶，经呼吸内镜喷药难以面面俱到：应全身应用足量有效抗菌药物，同时联合雾化气溶吸入；
4空洞（单发或多发）、支气管肺瘘、实变及其他局部通气较差部位靶病灶的治疗：应全身应用足量有效抗菌药物，同时联合经呼吸内镜喷药；
5经呼吸内镜喷药还是雾化气溶吸入，也可根据患者具体病情联合、续贯或交替应用。
四、如何看待和利用注射用两性霉素B脱氧胆酸盐（欧泊）中的辅料
注射用两性霉素B脱氧胆酸盐（欧泊）中含三种辅料：脱氧胆酸钠、氢氧化钠和磷酸二氢钠。
1经静脉应用时：
脱氧胆酸钠使两性霉素B基质更易于溶解于5%葡萄糖溶液；氢氧化钠和磷酸二氢钠使两性霉素B脱氧胆酸盐葡萄糖溶液pH值增加，抑制溶液结晶与沉淀的产生；同时，由于其溶液碱性增加，两性霉素B基质更容易自肾脏代谢排出，减少药物潴留于肾脏，从而减少肾毒性。
2雾化气溶吸入时：
脱氧胆酸钠为离子型去垢剂，浓度大时可裂解细胞，雾化后对气道黏膜有一定刺激性，有气道痉挛等局部症状，应给予重视并对症处理；同时，低浓度脱氧胆酸钠能增加两性霉素B基质水溶性，增加其组织穿透力和渗透性。
3经呼吸内镜喷药时：
喷雾后脱氧胆酸钠、氢氧化钠和磷酸二氢钠浓度均较大，刺激局部上皮，产生渗出与机化效应，帮助维持两性霉素B基质局部高浓度，抑制霉菌尤其是接合菌纲病灶的迅速外扩，更好地局限和稳定病灶，为后续治疗赢得时间。
五、关于雾化气溶吸入两性霉素B脱氧胆酸盐（欧泊）（雾化SL）时剂量的把握
我们认为，无论是预防还是治疗，5mgBID是最常规应用的剂量，这个剂量安全、有效、可靠，气道症状容易管理；但在需较大单日总吸入剂量的患者，如肺移植后或严重侵袭性感染患者，需加大到12.5mgBID，此时，气道症状管理对患者的依从性至关重要。
1预防剂量：5mgBID；
2治疗剂量，无常规气道维护：5mgBID；如普通血液病患者，普通免疫抑制患者，此类患者并不常规应用气道症状拮抗药物；
3治疗剂量，低氧或气道条件脆弱：5mgBID；如慢性阻塞性肺疾病、哮喘、ABPA患者，呼吸衰竭患者等谨慎气道刺激的患者；
4治疗剂量，气道管理经验略有不足：5mgBID；如非呼吸专业医师等；
5治疗剂量，有常规气道维护：12.5mgBID；如肺移植后患者，免疫抑制增强治疗患者，此类患者常规应用气道症状拮抗药物；
6治疗剂量，气道管理经验丰富：12.5mgBID；如呼吸专业医师、肺移植专业医师等。
六、5mgBID雾化气溶吸入两性霉素B脱氧胆酸盐（欧泊）的具体方案
这是最常规使用的雾化气溶吸入两性霉素B脱氧胆酸盐（欧泊）的普适方案。
1于5mg两性霉素B脱氧胆酸盐（欧泊）安剖中加入注射用水5ml，充分震荡溶解；
2以10ml注射器抽入已溶解完全的两性霉素B溶液，再抽入注射用水或5%葡萄糖溶液5ml，使溶液总量达到10ml；
3将两性霉素B溶液10ml注入雾化气溶吸入容器（容器容量应不少于10ml）；
4应在不短于15~20分钟内完成两性霉素B溶液10ml的雾化气溶吸入。
七、关于内镜SL和雾化SL的诱导剂量
为了预防过敏及喘息等严重不良反应，并使患者适应该药物，无论内镜SL和雾化SL，首剂使用时，其总剂量均不应大于5mg。
八、关于内镜SL的单日单次剂量与药物溶液浓度
1除非向较大封闭空洞内喷药，且预期向气道返流量较少，不建议在单日单次内镜SL操作中使用15mg以上喷药总剂量；
2即使靶病灶较多，需多点喷药，仍不建议在单日单次内镜SL操作中使用15mg以上喷药总剂量；
3对单一靶病灶，首剂诱导后，单日单次剂量建议为10mg；除非特别需要，不建议大于15mg；
4除非向较大封闭空洞内喷药，且预期向气道返流量较少，内镜SL中所使用的两性霉素B溶液，其浓度为1mg/ml或更低（如5mg/8ml），不大于2mg/ml（如10mg/5ml）；
5两性霉素B脱氧胆酸盐（欧泊）药物的溶解应使用注射用水5ml，扩容可使用注射用水或5%葡萄糖，不应使用NaCl溶液。
九、关于两性霉素B雾化气溶吸入时的副反应
两性霉素B雾化气溶吸入时的副反应包括哪些：
1系统发热；2咳嗽、咳痰；3喘息（有哮喘、COPD等基础病时另做对症、支持处理）；4过敏或变态反应。
两性霉素B雾化气溶吸入时副反应的来源：
1咳嗽、咳痰；喘息：来源于两性霉素B基质的辅料（注射用两性霉素B脱氧胆酸盐中含三种辅料：脱氧胆酸钠、氢氧化钠和磷酸二氢钠。）；2发热；过敏或变态反应：来源于辅料或两性霉素B基质本身。
如何应对两性霉素B雾化气溶吸入时的副反应：
1发热通常为一过性，于雾化吸入数小时后发生，多发生于雾化气溶吸入当天傍晚；通常持续半小时至数小时不等；程度通常轻微，必要时可给予一般解热镇痛药处理；无须停用雾化气溶吸入药物，维持吸入，发热情况大部在几天内逐渐减轻乃至消失。
2咳嗽、咳痰；喘息：
一般镇咳药、气道解痉药等对症、支持处理，如愈美片、复方甲氧那明、茶碱缓释片、中成药等；吸入气道扩张剂，如沙丁胺醇气雾剂、乌美溴胺/维兰特罗等；可同时降低雾化强度，如延长雾化气溶吸入时间，每次不短于15~20分钟，必要时30分钟以上，再如进一步稀释雾化气溶吸入溶液。
3过敏或变态反应：
立即停用；对症、支持处理。
十、单靶点两性霉素B脱氧胆酸盐（欧泊）内镜SL最常规使用的普适方案
首次内镜SL，
1以10ml注射器于5mg两性霉素B脱氧胆酸盐（欧泊）安剖中加入注射用水5ml，充分震荡溶解；
2以20ml注射器抽入安剖中已溶解完全的两性霉素B溶液5ml，再抽入注射用水5ml，再抽入空气5ml做推进用，使总量达到15ml（其中溶液10ml，含两性霉素B基质5mg）；
3导航引导下，以超细内镜于该单靶点做内镜SL，一次推注完成。
后续内镜SL，
1以10ml注射器于两支5mg两性霉素B脱氧胆酸盐（欧泊）安剖中各加入注射用水5ml，充分震荡溶解；
2以20ml注射器抽入两支安剖中已溶解完全的两性霉素B溶液共10ml，再抽入空气5ml做推进用，使总量达到15ml（其中溶液10ml，含两性霉素B基质10mg）；
3导航引导下，以超细内镜于该单靶点做内镜SL，一次推注完成。
十一、经呼吸内镜喷雾代替雾化应用药物概念的提出
1雾化气溶吸入是雾状药物溶液到达肺部局部，经呼吸内镜喷雾也是雾状药物溶液到达肺部局部，用药途径完全相同；
2如果单次应用的剂量相同，就意味着经呼吸内镜喷雾与雾化气溶吸入在用药剂量，途径方面并无任何不同；
3这一概念的引入，使得说明书、五年制课本或业界指南、规范提出可以雾化气溶吸入应用的药物，得以合法合规经呼吸内镜喷雾应用。
附原文（《两性霉素B经支气管镜肺部局部注入的理论依据和操作流程》-操作规范）
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