作者：中国医院儿童血液病诊疗中心张丽教授
患者基本信息
患儿，男，14岁，因“间断发热半月余”于.9.18第一次入院。既往史、个人史、家族史无特殊。血常规：WBC94.07×10^9/L，HB86g/L，PLT61×10^9/L。入院检查
T36.9℃，P95次/分，R23次/分，BP/60mmHg。神清，反应可，面色苍白，全身皮肤无黄染、出血点，颈部、腋窝、腹股沟区可触及数枚肿大淋巴结，直径1.5cm×1.5cm，边界清楚，无触痛，活动度可。牙龈无红肿。心肺无异常。腹软，肝肋下5cm，质韧，脾肋下及边，质韧。实验室检查
骨髓检查：急性髓系白血病M5
免疫分型：符合AML表型。
染色体核型：47，XY，+8[20]
二代测序基因突变分析：FLT3-ITD阳性，突变频率70%
诊断
急性髓系白血病M5（FLT3-ITD+）
治疗经过
患儿明确诊断后，拟予IAE方案（IDA9.28mg，d6-8；VP.17g,d1-5；Ara-C0.23g，d6-12）化疗。化疗第8天，患儿由于感染严重，停用化疗，予抗感染治疗，恢复期予复查骨穿，提示未缓解。流式MRD：异常髓系原始细胞占27.72%。遂予IAE（IDA8.8mg，d1-3；Ara-C0.55g，d1-3,d8-10；VP.22g，d8-10）方案化疗。化疗后抑制期，患儿出现严重口腔溃疡，伴发热，先后4次血培养均阴性。行胸部及腹部CT检查均正常，先后给予亚胺培南、达托霉素、万古霉素、替加环素、卡泊芬净治疗后好转出院。发热期间取血送宏基因组测序，提示总状横梗霉，序列数，因体温控制，未发现明确感染灶，未予特殊处理，出院。为巩固治疗，患儿于.12.23再次入院。复查骨髓：原始幼稚单核细胞5%，流式MRD2.23%。鉴于前次住院患儿感染严重，常规复查胸部CT，提示左肺上叶可见团状突变影（图1）。结合前次住院期间静脉血宏基因组测序提示总状横梗霉的结果，加用二性霉素B，并逐渐加量至1.5mg/kg/d抗真菌治疗。一周后，患儿出现肾功能损害，遂停用二性霉素B，改泊沙康唑片mg/d抗真菌治疗，恶心呕吐明显。同时积极安排患者进行基于细针针吸活检标本的快速现场细胞学评估技术（ROSE）检查，送检肺泡灌洗液，检测结果提示曲霉菌感染。改用伏立康唑mgQ12h抗感染治疗，患儿耐受良好。10天后，复查胸部CT，提示病灶较前吸收（图2）。考虑患儿白血病为高危组，急性髓系白血病M5（FLT3-ITD+），需要尽早开始治疗，因此，在伏立康唑治疗的同时开始克拉屈滨+HAG化疗：克拉屈滨：6mgd1-5；ARA-C:12mgq12hd1-14；HHT:1.2mgd1-14；G-CSF:ugd1-14。化疗后抑制期，患儿出现急性根尖周炎伴发热，予加用美罗培南联合抗感染治疗好转。复查骨穿：为完全缓解骨髓像。复查CT:左上叶感染病变，较前好转。（图3）图1：.12.23患儿肺部病灶
图2..1.15患儿肺部病灶较前缩小
图3..2.17患儿肺部病灶明显好转
讨论
急性髓系白血病(acutemyelogenousleukemia,AML)是一种常见的造血系统恶性肿瘤。AML患者中约有30%会发生FLT3基因突变,ITD突变是最常见的FLT3突变类型之一。携带FLT3-ITD突变的患者具有高白细胞的表现,并且预后不良。FLT3抑制剂主要通过竞争性抑制FLT3受体中的ATP结合位点起作用。FLT3抑制剂分为第1代(如索拉非尼和米哚妥林)和第2代FLT3抑制剂(如奎扎替尼和吉列替尼)。第1代FLT3抑制剂对FLT3的特异性较低，第2代FLT3抑制剂在对FLT3抑制方面更具特异性和有效性。然而，由于该类药物在儿童中应用经验较少，且部分药物在国内存在难以购买的问题，因而，难以在儿童FLT3-ITD+AML中推广应用。本例患儿为急性髓系白血病M5（FLT3-ITD+），初诊时经IAE诱导治疗，感染严重，将化疗减量后一疗程未缓解，后续患儿应用IAE强烈化疗后，抑制期感染严重，复查骨髓：原始幼稚单核细胞5%，流式MRD2.23%。虽患儿第三次入院时有肺部感染，鉴于患儿本病原因，明确病原后我们仍积极给予患儿下一疗程化疗，采用克拉屈滨+HAG的方案。克拉屈滨（2-氯脱氧腺苷（2-CdA））是一种抗腺苷脱氨酶（ADA）的核苷类似物，在血液系统肿瘤中具有广泛的抗肿瘤活性。克拉屈滨对静止期和分裂期的细胞均具有细胞毒作用。目前该药已广泛应用于复发或难治AML患者，临床上也取得了较好的缓解率和疗效。在本例患儿中，该方案骨髓抑制轻，肺部病灶好转，骨髓完全缓解，取得了满意的疗效。对于儿童初治高危AML的治疗方案中，是否可以适当引入目前国内可及的新药（如克拉屈滨等），从而提高患儿疗效，值得我们深入研究。此外，对于静脉血感染病原体宏基因组的报告解读也需要与临床相结合。本例患儿静脉血感染病原体宏基因组曾检测出总状横梗霉，因体温控制、未发现明确病灶，故未进行相应处理。总状横梗霉，为毛霉属，一线治疗药物中暂无A级推荐，两性霉素B脂质体推荐等级B-II，泊沙康唑作为两性霉素B不耐受时的替代治疗。而影像学上来看，横梗霉典型的影像为“反晕征”[Mouronte-RoibásC,Leiro-FernándezV,Botana-RialM,etal.Lichtheimiaramosa:AFatalCaseofMucormycosis.CanRespirJ.;:.doi:10.//]（图4）,与我们的患者CT表现不符。本例患者经二性霉素B及泊沙康唑治疗后，副反应不能耐受，后经肺泡灌洗液检测，提示为曲霉菌感染。应用伏立康唑治疗后感染控制。对于本例患儿来说，明确病原、对症抗感染治疗至关重要。在临床工作中，为提高白血病患儿疗效、降低死亡率，做好抗感染等相关支持工作的同时尽早进行适当的化疗也十分必要。图4.横梗霉肺炎（Mouronte-RoibásC,Leiro-FernándezV,Botana-RialM,etal.CanRespirJ.）
专家介绍
张丽教授中国医院儿童血液病诊疗中心博士，主任医师、硕士生导师。1年毕业于上海医科大学。年毕业于中国协和医科大学并获博士学位。致力于儿童血液系统疾病的诊断、鉴别诊断及治疗。所做的工作多次在日本血液学会、国际儿童肿瘤协会年会及美国血液学会上进行交流，并获得奖金。血液病转化医学专业委员会委员作为负责人承担国家自然科学基金1项，院校级课题1项。《国际儿科学杂志》通讯编委。预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇