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.08.16
近日，美国临床肿瘤学会更新了其临床实践指南，阐明了免疫治疗在晚期非小细胞肺癌患者治疗中的重要作用，并为EGFR、ALK、ROS1基因突变患者的靶向治疗提供建议。该文章于年8月14日在线刊登在《临床肿瘤学杂志》（JournalofClinicalOncology）。
为了支持该肺癌指南的修订，专家小组仔细讨论并研究了年02月到年12月之间发表的所有医学文献，并用14项随机临床试验作为该修改意见的依据。
基于版肺癌指南，新修订的指南主要体现在：
新修订的一线治疗的建议包括：
针对不具有敏感性EGFR突变、ALK重排、ROS1重排的患者，如果出现PD-L1高表达，则将免疫治疗药物Keytruda作为一线治疗的建议。
如果EGFR、ALK、ROS1阴性突变患者的PD-L1表达低，临床应该提供标准化疗方案。不建议使用检查点抑制剂，检查点抑制剂组合或是将检查点抑制剂与化疗联合使用。
新修订的二线治疗建议包括：
关于非鳞状细胞肺癌或鳞状细胞肺癌（EGFR/ALK/ROS1为阴性突变）患者的一线治疗，如果患者PD-L1高表达，Keytruda（pembrolizumab）可单独使用；如果患者PD-L1表达低，临床医生应该采取标准化疗方案。所有的临床应用参考年的指南。
对于已经接受了一线治疗，准备接受二线治疗的患者，如果患者的PD-L1高表达，无需使用检查点抑制剂，临床医生应该使用Opdivo，Keytruda或Tecentriq；如果患者具有低的PD-L1表达或PD-L1表达水平未知，临床医生可以使用Opdivo或Tecentriq。
对于之前已经接受了免疫抑制剂的患者，临床医生应该采取标准化疗方案。化疗后不能接受免疫检查点抑制剂的患者，推荐使用多西他赛（docetaxel）；在非特异性NSCLC患者中，建议采用培美曲塞（pemetrexed）。
在具有敏感性EGFR突变的患者中，一线表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗后的疾病进展和TM突变，推荐使用奥昔单抗（osimertinib）;如果患者缺乏TM突变，那么建议使用化疗。
ROS1基因重排的患者之前没有使用过crizotinib的可以先使用crizotinib；如果已经接受过crizotinib治疗的，下一步治疗需采取化疗治疗。
尽管推荐使用基于PD-L1状态的不同治疗方案，但是更新指南并不能直接指导医师使用特定的PD-L1测定法或测试法，也不会对其认为高或低的PD-L1表达的界定点进行描述。
美国食品和药物管理局已经批准了不同的免疫治疗方法，使用不同的配对或补充的PD-L1测定法。由于观察到这些不同测定方法对患者进行分类的方法存在差异，药物公司和其他利益相关者已经开始努力协调可用的测试。
延伸阅读1：什么是EGFR、ALK、ROS1、PD-L1、KRAS检测？
1）EGFR基因检测：
概率：西方人为10%，亚洲人高于50%
受众人群：亚裔患者、女性患者、不吸烟患者、肺腺癌患者。
检测标本：手术切除和活检的组织标本。
常用检测方法：DNA测序法、特异位点的聚合酶链式反应、qPCR
描述：外显子19的缺失；18/21外显子的单核苷酸的替换突变；20外显子的复制突变。
治疗：NCCN指南指出：EGFR基因敏感突变并不存在耐药基因的晚期NSCLC患者推荐EGFR-TKIs一线治疗；如果一线和维持治疗没有应用EGFR-TKIs，则二线治疗优先考虑EGFR-TKIs，对EGFR阴性的患者，应该优先考虑化疗；三线药物治疗可以选择EGFR-TKIs或参加临床试验。
耐药后治疗：EGFR-TKIs出现耐药的机制比较复杂，其中50%是因为出现了EGFR-TM突变。当出现耐药或疾病进展，需要进行二次基因检测。
代表性药物：吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、AZD（Osimertinib）
2）ALK融合基因检测：
概率：中国NSCLC为3%-11%
受众人群：肺腺癌患者、不吸烟或轻吸烟患者
检测标本：组织标本、细胞学标本。
常用检测方法：荧光原位杂交（FISH）——标准方法。
描述：ALK突变与EGFR突变相互排斥。
治疗：ALK融合基因阳性的患者，推荐克唑替尼为一线治疗药物。
代表药物：克唑替尼、色瑞替尼、alectinib
3）ROS1基因检测：
概率：1-2%
检测标本：手术切除和活检的组织标本
常用检测方法：FISH
描述：ROS1重排与KRAS突变、EGFR突变或ALK突变并不重叠；ROS1激酶与ALK具有高度的序列同源性；SLC34A2-ROS和CD47-ROS1融合
代表药物：克唑替尼
4）KRAS基因检测：
概率：22%
受众人群：非亚洲人、吸烟者、肺腺癌
检测标本：手术切除和活检的组织标本
描述：KRAS突变很少与EGFR发生交叉突变；当KRAS突变时，不再受EGFR调控，造成EGFR-TKI治疗无效。
5）RET基因融合检测：
受众人群：EGFR、KRAS、ALK均为阴性的患者
检测标本：手术切除和活检的组织标本
描述：KIF5B-RET融合基因
代表药物：阿雷替尼
6）HER2基因检测：
受众人群：女性、不吸烟者
检测标本：手术切除和活检的组织标本
常用检测方法：FISH
描述：HER2突变可是HER2基因激活，使多种细胞发生恶性转化或细胞恶性程度增加；与EGFR具有较高的同源性；细胞分化越差，阳性率越高。
7）BRAF基因检测：
概率：2-3%
受众人群：吸烟患者、肺腺癌患者。
检测标本：手术切除和活检的组织标本
描述：BRAF突变预示着抗EGFR靶向治疗的要药性出现；BRAF突变与EGFR、KRAS等突变相互独立、不同时出现。
8）PD-L1检测：
描述：PD-1有两个配体PD-L1（B7-H1或CD）和PD-L2（B7-DC或CD）；PD-L1IHC可能是一种生物标记物，用于选择可能对免疫检查点抑制剂产生发硬的NSCLC患者。当PD-L1表达水平≥50%，则可以用Keytruda治疗。
代表药物：Tecentriq、Opdivo、Keytruda
延伸阅读2：FDA获批上市的肺癌靶向治疗药物
（点击可查看大图）
药物名称
靶点
FDA批准时间/年
批准适应症
吉非替尼
（gefitinib）
EGFR
1.EGFR突变的晚期NSCLC患者或既往化疗失败的NSCLC的一线治疗；2.一线化疗后的晚期NSCLC的维持治疗
埃克替尼
（Icotinib）
EGFR
既往化疗失败的晚期NSCLC的一线治疗
厄洛替尼
（Erlotinib）
EGFR
1.EGFR突变的晚期NSCLC患者或既往化疗失败的NSCLC的一线治疗；2.一线化疗后的晚期NSCLC的维持治疗
阿法替尼
（afatinib）
EGFR
EGFR突变养性，转移性NSCLC患者
AZD
（Tagrisso）
EGFRTM
EGFRT阳性突变的晚期非小细胞肺癌患者
雷莫芦单抗
（Ramucirumab）
EGFR、
ALK
与多西他赛连用，用于治疗铂化疗后疾病进展的转移性NSCLC患者。
克唑替尼
（Crizotinib）
ALK、
MET、ROS1
ALK融合基因阳性的晚期NSCLC患者;经另一种治疗药物-克唑替尼治疗后恶化或不对其耐受的患者
阿雷替尼（Alectinib）
ALK、RET
晚期ALK阳性非小细胞肺癌
色瑞替尼
（Ceritinib）
ALK、
IGF-1
ALK阳性的转移性NSCLC，对克唑替尼耐药或疾病进展的NSCLC患者
维莫非尼
BRAF
BRAFVE突变的NSCLC患者
重组人血管内皮抑制素
血管内皮细胞
联合化疗治疗III/IV期的NSCLC患者
帕木单抗
（Keytruda）
PD-1
没有EGFR、ALK突变，PD-L1高表达（≥50%）的转移性NSCLC患者的一线治疗；EGFR、ALK突变的患者在接受靶向治疗后出现耐药或疾病进展的NSCLC患者；铂化疗后出现疾病进展的NSCLC患者
阿特珠单抗
（Tecentriq）
PD-L1
接受含铂化疗治疗期间或治疗后病情进展、以及接受靶向疗法（若肿瘤中存在EGFR或ALK基因异常）治疗失败的转移性NSCLC患者
纳武单抗
(Opdivo)
PD-1
转移性鳞状非小细胞肺癌
参考文献：
1.SystemicTherapyforStageIVNon–Small-CellLungCancerUpdate.doi10./JCO..74.
2.ASCOUpdatesNSCLCGuidelinesWithNewDirectivesforGenomicTesting
3.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology：Non-SmallCellLungCancer-EvidenceBlocks（Version1.）
4.中国晚期原发性肺癌诊治专家共识（年版）