年，免疫检查点抑制剂（ImmuneCheckpointInhibitor,ICI）第一次获批用于高度微卫星不稳定/错配修复缺陷（MicrosatelliteInstability-High/DeficientMismatchRepair,MSI-H/dMMR）肿瘤的治疗，MSI-H/dMMR也成为第一个“泛瘤种”肿瘤标志物。一嘉医课（J-Academy）今天就和大家一起现将ICIs在MSI-H/dMMR肿瘤中的临床证据做一梳理。
MSI-H/dMMR肿瘤简介在DNA复制过程中会出现错配错误，而MMR系统就充当了可以识别这些错配错误的安全保障体系，将错配的碱基对进行剪切，并合成新链进行修复。MMR系统包括MLH1，MSH2，MSH6和PMS2等蛋白成员。
人体内整个基因组有很多短串联重复序列区域，这些重复DNA区域被成为“微卫星”，在复制过程中易于滑动而出现错误，因此非常依赖于MMR系统进行修复。当MMR系统出现异常时，引起dMMR，不能对微卫星复制错误进行识别和修复而造成MSI，就有可能导致移码突变，引起肿瘤相关基因出现异常，进而诱导癌症的发生和发展。
MSI-H/dMMR在结直肠癌（ColorectalCancer,CRC）中最为常见，约占CRC中的15%。dMMR常见于两种情况，一种是MMR基因发生胚系突变导致遗传性肿瘤易感综合征——林奇综合征（LynchSyndrome），约占CRC中的3%，另一种则是MMR基因表观修饰失活引起的散发病例，以MLH1基因启动子甲基化最为常见，约占CRC的12%。此外，MSI-H/dMMR也见于子宫内膜癌，卵巢癌，胃癌等其他肿瘤[1,2]。
转移性MSI-H/dMMR肿瘤通常预后劣于错配修复完整（ProficientMMR,pMMR）肿瘤，对常规化疗的敏感性更差。然后失之东隅，收之桑榆，近年研究显示，由于识别和修复自发突变缺陷，dMMR肿瘤的体细胞突变高达pMMR肿瘤的10~倍。此外，dMMR肿瘤具有明显的淋巴细胞浸润，肿瘤微环境还强烈表达PD-L1，CTLA-4，LAG-3和IDO等配体，因而产生“非自身”的免疫源性抗原，可能对ICIs非常敏感[3]。
后续进行的一系列研究也确实证实了这个假说。
ICI对MSI-H/dMMR肿瘤的二线治疗证据年，KEYNOTE-研究[3]首次报道帕博利珠单抗用于MSI-H/dMMR的转移性CRC（MetastaticCRC,mCRC）及非CRC肿瘤中的临床活性，结果发表在《新英格兰医学杂志》上。这是一项2期研究，41名MSI-H/dMMRmCRC（队列A），pMMRmCRC（队列2）和MSI-H/dMMR非CRC肿瘤（队列C）的患者接受帕博利珠单抗10mg/kgQ14d治疗，结果显示dMMRmCRC中，客观反应率（ObjectiveResponseRate,ORR）达到40%（4/10），20周无进展生存（ProgressionFreeSurvival,PFS）率达到78%，队列C的疗效类似，ORR71%，20周PFS率67%。而pMMRmCRC患者的ORR为0，20周PFS率11%。研究初次证实MMR状态可以预测ICI的临床获益。
之后开展了KEYNOTE-研究[4]。接受过≥2线标准治疗（队列A，n=61）和≥1线治疗（队列B，n=63）的MSI-H/dMMRmCRC患者接受帕博利珠单抗mgQ3W治疗2年。两队列分别随访31.3个月和24.2个月，ORR都是33%，中位反应持续时间（DurationofResponse,DoR）未达到，中位PFS分别是2.3个月和4.1个月，中位总生存（OverallSurvival,OS）分别是31.4个月和未达到，而3~4级治疗相关不良事件（TreatmentRelatedAdverseEvent,TRAE）发生率仅16%和13%。基于这些研究结果，年5月，美国食品药品监督管理局（FoodandDrugAdministration,FDA）批准帕博利珠单抗用于MSI-H/dMMRmCRC的二线治疗。
同年，CheckMate研究也公布了结果[5]。74名至少接受过一线标准治疗进展后的MSI-H/dMMRmCRC患者接受纳武利尤单抗3mg/kgQ2W直至疾病进展，中位随访12.0个月后，ORR达到31.1%，68.9%的患者疾病控制超过12周，34.8%的患者疾病反应超过12个月，12个月PFS率50.4%，OS率为73.4%。无论PD-L1表达，肿瘤BRAF/KRAS突变状态和林奇综合征病史，患者都有反应。年7月，纳武利尤单抗获得FDA批准用于MSI-H/dMMRmCRC的二线治疗。
CheckMate研究的一个双免疫治疗队列在年公布了结果[6]。名经治的MSI-H/dMMRmCRC患者接受了纳武利尤单抗3mg/kg+伊匹木单抗1mg/kgQ3W×4周期，之后纳武利尤单抗3mg/kgQ2W治疗。中位随访13.4个月，ORR达到55%，12月PFS率71%，12月OS率85%。不良反应可控，3~4级TRAE发生率32%。非直接对比显示联合方案似乎比单药方案具有更好的疗效，获益风险比良好。年，FDA加速批准了联合方案用于MSI-H/dMMRmCRC的二线治疗。
目前一些国产免疫药物在MSI-H/dMMR肿瘤中的研究也在进行。替雷利珠单抗治疗MSI-H/dMMR晚期实体瘤的1/2期研究中，12名可评估的mCRC患者ORR29%，其他疗效数据尚在成熟中。
ICI对MSI-H/dMMR肿瘤的一线治疗证据年，帕博利珠单抗一线治疗MSI-H/dMMRmCRC的KEYNOTE-研究[7]荣登《新英格兰医学杂志》。研究中，名初治患者随机接受帕博利珠单抗mgQ3W治疗或化疗（氟尿嘧啶类±贝伐珠单抗/西妥昔单抗），中位随访32.4个月进行第2次中期分析，两组的中位PFS分别是16.5个月vs8.2个月（HR0.60，P=0.），推测24个月随访的平均生存为13.7个月vs10.8个月，ORR43.8%vs33.1%，24个月时83%和35%的患者依旧持续反应。3级以上TRAE分别是22%vs66%。由于帕博利珠单抗一线治疗MSI-H/dMMRmCRC可显著延长PFS，且不良反应更低，年6月，FDA批准了帕博利珠单抗一线治疗MSI-H/dMMRmCRC患者的适应证。
CheckMate-双免疫一线治疗45例患者的探索结果也在去年ASCO上进行了更新[8]。中位随访29.0个月，研究者评估的ORR69%，中位DoR未达到，71%的患者反应持续超过12个月，24个月的PFS率74%，OS率79%。目前纳武利尤单抗联合伊匹木单抗一线治疗MSI-H/dMMRmCRC的3期研究正在进行中，结果拭目以待。
小结MSI/MMR状态的发现是免疫治疗史乃至整个肿瘤治疗史的巨大突破，体现了精准医学的精要，使得不分瘤种、分型而治成为可能。而MSI-H/dMMR肿瘤的最佳治疗模式依旧值得持续探索。
相关阅读参考文献
[1]AaltonenLAetal.Incidenceofhereditarynonpolyposiscolorectalcancerandthefeasibilityofmolecularscreeningforthedisease.NEnglJMed.;(21):-7.[2]HermanJGetal.IncidenceandfunctionalconsequencesofhMLH1promoterhypermethylationincolorectalcarcinoma.ProcNatlAcadSciUSA.;95(12):-5.[3]LeDTetal.PD-1BlockadeinTumorswithMismatch-RepairDeficiency.NEnglJMed.;(26):-20.[4]LeTDetal.PhaseIIOpen-LabelStudyofPembrolizumabinTreatment-Refractory,MicrosatelliteInstability–High/MismatchRepair–DeficientMetastaticColorectalCancer:KEYNOTE-.JClinOncol.;38(1):11-19.[5]OvermanMJetalNivolumabinpatientswithmetastaticDNAmismatchrepairdeficient/microsatelliteinstability-highcolorectalcancer(CheckMate):resultsofanopen-label,multicentre,phase2study.LancetOncol.;18(9):-1.[6]OvermanMJetal.DurableClinicalBenefitWithNivolumabPlusIpilimumabinDNAMismatchRepair–Deficient/MicrosatelliteInstability–HighMetastaticColorectalCancer.JClinOncol.;36(8):-.[7]AndréTetal.PembrolizumabinMicrosatellite-Instability-HighAdvancedColorectalCancer.NEnglJMed.;(23):-[8]LenzHJetal.Nivolumab+low-doseipilimumabasfirst-linetherapyinmicrosatelliteinstability-highmismatchrepair-deficientmetastaticcolorectalcancer:2-yearclinicalupdate.ASCO,abs.版权信息
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