■EGFR是一种跨膜蛋白，为Her家族成员之一，通过与配体（EGF、TGF-α、BTC、EPR等）结合可以激活胞内域的ATP依赖的酪氨酸激酶活性而发生自磷酸化，进而触发一系列信号传导级联反应，从而产生促进细胞增殖、侵袭、转移,促进新生血管形成，抑制凋亡等一系列效应。EGFR-TKI（靶向药物）可通过竞争结合EGFR的ATP结合位点，抑制肿瘤细胞EGFR激活，阻断异常信号通路的传导，从而抑制肿瘤细胞的增殖生长，起抗肿瘤作用。
■EGFR突变的比例在不同种族各异，EGFR的突变率在白种人的NSCLC（非小细胞肺腺癌）患者中约为10%，亚裔人群NSCLC患者中约为30%。在肺癌中，EGFR突变严格集中于4个外显子（18-21号外显子），包括3种不同的类型（缺失突变，插入突变和点突变），最常见的突变包括19号外显子的缺失突变（45%）和21号外显子的点突变（40%-45%），这两种突变约占所有EGFR突变的85%-90%。
■19号外显子主要是第-位密码子的缺失突变，导致19号外显子编码的EGFR蛋白的氨基酸序列中4个高保守的氨基酸（LREA）丢失，这一缺失改变了受体酪氨酸激酶ATP结合（ATPbindingcleft）的角度，从而显著增强癌细胞对TKIs（靶向药）的敏感性。21号外显子多为点突变，主要是第R位上密码子出现T→G转换,引起EGFR蛋白中该位点的氨基酸由亮氨酸转变为精氨酸（简称LR）,LR突变位于DFG序列附近，其作用使A-loop稳定性提高，癌细胞对TKIs的敏感性明显增强。因此，有称19号外显子的缺失突变和21号外显子的LR点突变为NSCLC（非小细胞肺癌）的优势突变。
关键词：EGFR19和21基因突变区别与实战分享1耐药期：19基因突变一代靶向药平均耐药期比21基因（LR显子）突变类型更有优势
无论是研究数据还是实战数据,21突变对一代靶向药物的反应敏感度都不及19基因突变,所以耐药期相对会更短,这也决定了OS（总生存期）和PFS(无进展生存期）的研究数据不及19基因突变。
身边不少病友也有一些21和19基因突变服用靶向药的奇迹,譬如长达5年,8年,10年没有耐药,但总体来说,21基因突变能服用一代靶向药超过2年不耐药的占据少数(估计15%比率),而19基因突变的病友服用一代靶向药2年不耐药的却能占据大多数(估计30%以上比率)。
分析主要原因还是在于，19号外显子缺失突变发生于第位的赖氨酸残基(K)下游。这是ATP结合的关键点，其下游数个氨基酸的缺失会改变EGFR催化位点(αC-helix区域)，进而改变受体酪氨酸激酶ATP结合能力，可提高肿瘤细胞对其小分子抑制剂药物例如易、特、凯的敏感性；而21外显子位于EGFR分子的A-loop区,其与ATP结合的关键位点关系不如αC-helix紧密，所以没有相对优势。
2敏感度：21基因突变对凯美纳和特罗凯的敏感度上，强于19基因突变，相反对易瑞沙敏感度就远不如19基因突变
这里不得不谈谈特例,这些特例通常具备这一些特点:易瑞沙多年不耐药的奇迹容易在19基因突变的病友中找到,凯美纳或者特罗凯多年不耐药的奇迹容易在21基因突变LR的病友中找到。再找找医疗档案，发现这样的结果其实还是有迹可循。目前，不同亚型的EGFR突变患者应用TKI药物时疗效不同的原因尚有争议，可能与TKI药物在不同亚型突变患者中动力学差异相关，也可能与肿瘤自身特性相关。Carey等生物学家从动力学差异分析19号外显子突变者厄洛替尼的Ki值较低，表明厄洛替尼的降解率可能比在LR点基因突变者体内慢，从而延长厄洛替尼（特罗凯）的结合时间（说明了特罗凯更适合21基因突变人群）。
Mr.Zhu等医药博士从细胞水平分析不同EGFR突变类型对吉非替尼反应性不同的原因，发现吉非替尼均能导致EGFR19号外显子缺失突变和EGFR21号外显子点突变的稳定转染细胞EGFR、Akt和Erk分子磷酸化受到抑制，但是，对前者的抑制较后者更明显（我理解易瑞沙药物分子与19和21基因突变显子结合力不同，易瑞沙的药物分子更易敏感19基因突变外显子域，更易抑制下游通路的磷酸化）。
所以，如果一定要回答19和21基因突变应该先吃易瑞沙还是特罗凯类别靶向药物（含凯美纳）？这个答案就很清楚了：19基因突变女性首选易瑞沙，其次选择特罗凯类；21基因突变男性首选特罗凯类，其次选择易瑞沙。确诊有脑转的，一律选择特罗凯优先。
3耐药突变：19基因突变T获得性耐药机率远高于21基因突变；而21基因突变类型Cmet获得性耐药机率相对19基因突变就占据更高比率
由于19基因突变病友一代靶向药耐药时间长，约45%比例以上的病友能准确找到T耐药突变的基因检测结果提示，因而往往能因为第三代靶向药而受益。但至少一半的21基因突变病友不得不面对4-7个月一代靶向药耐药的尴尬，这类病友往往存在着T和CMET耐药基因突变，有趣的是因为普遍突变丰度不高或者组织标本不一，并不是所有基因二次检测能准确体现出来，但在实际治疗中，却能发现在应用CMET或者T靶向药抑制剂联合应用时，往往也能获得大约3个月左右的短期获益。
目前无法查阅到21基因突变R或者Q的一代靶向药耐药为何容易发生CMET原发或者CMET通路易激活而耐药的文献研究资料（相对于19基因缺失突变），但我们期待着海内外针对这种情况进一步的分析研究报告资料。
4化疗复敏：19基因突变耐药后经过化疗，一代靶向药复敏机率高于21突变
经常会有很多病友会提出一个问题，就是关于一代靶向药耐药后，然后经过几次化疗后，能不能再吃回一代靶向药易瑞沙/特罗凯/凯美纳？
其实我的看法大多时候都是一样的：一代靶向药耐药后，经过化疗后一代靶向药再复敏的机率，19基因突变往往比21基因突变高，但即使复敏，这个机率在19基因突变病友中，也仅仅估计20%以内，而且复敏的时间仅仅能持续3个月左右。21基因突变病友能复敏的病友却非常罕见，机率几乎为零，即使能复敏的（达到1个月左右），估计也是当初耐药程度没有达到%。
三代靶向药（譬如：）治疗一段时间后，是否能用回过去已经完全耐药的一代靶向药控制肿瘤？我通常会对这类怀揣美好幻想的病友全部说“NO”，也会建议病友打消这个念头，因为梦想很美好，但危险和现实太残酷-----目前我还没有发现这个特例，无论是19还是21突变。
5敏感度：针对T基因突变的三代靶向抑制剂的敏感度上，21基因突变比19基因突变具优势和更敏感
在查阅的资料中，很幸运查到了当初设计的一切基础均来自21基因突变LR基因人群，所以后面也就不难理解了为何21基因LR突变在一代靶向药（易瑞沙，特罗凯，凯美纳）耐药后，能如此对敏感了，甚至耐药后，还能让继续攻城拔寨一段时间。然而19突变就没那么幸运了，不单对的敏感度不如21基因突变，而且往往耐药后，也接着耐药而无效。
（未完后续）
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