编者按：本文由项目组ZAD老师提供，摘自癌Ai不孤单，肺癌作为恶性肿瘤中的高发病种，靶向药已成为患者的救星，可是靶向药的耐药特性，却是其最大的缺陷。如最先进的第三代奥希替尼（泰瑞沙、俗称）耐药了，患者往往手足无措，面临无药可医境界，殊不知经过前辈的劈荆斩刺已有很多小道，被开垦出来啦！
年11月奥希替尼在美国获批上市，年3月国内获批上市，几年之间，虽然对耐药之后的具体方案还未定，但研究者们对耐药后的肿瘤细胞的逃脱路线了解不少，并在一些路线上做了测试。
目前，肿瘤细胞针对奥希替尼“进化”出的路线，主要分两类：
1、原有的EGFR基因发生新的突变，导致奥希替尼不再有效，叫做EGFR依赖性耐药。
2、肿瘤出现新的增长途径，包括产生其它新的突变（如HER2/BRAF）、新的生长通路等，称为EGFR非依赖性耐药。
耐药前需做好随时出现耐药的准备！
1.务必重视再次活检。
奥希替尼的耐药机制有很多种，没有一个绝对占多数的机制,因此没办法去参考别人。如果根据自己的情况选择治疗方案，活检是获得更多信息的有效手段。如果可能，组织活检和血液活检一起做可能帮助获得更多信息。
2.免疫治疗仍有机会。
经历多线靶向治疗、化疗后，肿瘤组织的PD-L1表达可能会提高，PD-L1高表达患者仍可能从免疫治疗中继续获益。
3.多靶点靶向药物作为选择之一。
例如，安罗替尼（已获批的国产抗血管生成抑制剂）作为晚期肺癌三线治疗方案的获批，没有具体要求患者此前的基因突变状态以及此前的治疗方式，按照适应症来说二线奥希替尼治疗耐药后，作为三线治疗选择是在适应症范围内。
4.化疗永远是选择之一。
当疾病快速进展或症状明显时，化疗可控制病情快速进展，至少能为尝试其他试验性治疗方案争取时间。
第一类耐药原因处置方法
EGFR变异有：
①EGFR基因突变（如CS）
②EGFR基因扩增或缺失
1.CS突变
CS突变是最常观察到的继发性EGFR突变，也叫做EGFRCS。这个位点的突变可能直接导致奥希替尼药物无法与EGFR突变结合，从而出现耐药，以下介绍4种应对方案。
方案一：奥希替尼+吉非替尼（或其它一代靶向药物）
研究发现，通常EGFRCS突变对一代靶向药物敏感，奥希替尼耐药后可能出现TM突变合并CS突变。
但问题来了，CS突变和TM的突变有两种形态，一种为顺式（cis），一种为反式（trans）。
顺式：一条正常的染色体上出现EGFR突变，然后在同一条染色体上继续出现EGFRTM突变，然后还是同一条染色体上又出现了EGFRCS突变，一条路顺下来。
反式：一条正常的染色体上出现EGFR突变，然后在同一条染色体上继续出现EGFRTM突变，但随后却在同一对的另一条染色体上出现CS突变，此为反式。
如果突变为反式，则奥希替尼联合一代靶向药方案是一种选择。但如果两个突变为顺式突变，那患者可能对一、二、三代靶向药物都已经耐药了。
方案二：EAI+西妥昔单抗（爱必妥）
年著名杂志《Nature》发表研究显示：在动物试验研究中，观察到EAI+西妥昔单抗方案针对EGFRLR，TM及CS三突变的动物模型具有抗肿瘤疗效，具体在人体的临床效果还有待进一步验证。
方案三：Brigatinib（Alunbrig）+西妥昔单抗/帕尼单抗（维克替比）
年，《NatureCommunication》杂志发表研究显示：肺癌ALK靶向药Brigatinib无论在体外细胞试验还是动物模型中，对EGFR三突变（Exon19del/TM/CS）都具有抑制效果，并在联合EGFR抑制剂西妥昔单抗或帕尼单抗后，抑制肿瘤活性增强，成为临床可尝试的一个治疗方案。不过目前尚无公开报道临床应用案例。
方案四：其它EGFR基因突变
其他目前发现的奥希替尼后出现的耐药EGFR突变还有如GD/S/R，GS/R，LF/Y/H，CS/G、LQ等
应对：
目前尚无针对性的靶向药物应对方法。
第二类耐药原因处置方法
EGFR扩增及缺失：在一些奥希替尼耐药患者中，同样观察到EGFRexon19缺失突变及野生型的基因扩增，发生率4%-35%不等，同时也有研究发现奥希替尼耐药的肿瘤细胞EGFR蛋白低表达状态（缺失）。
方案一：Rociletinib（三代靶向药）+爱必妥或阿法替尼（吉泰瑞）+爱必妥
针对EGFR扩增情况，有报道认为Rociletinib（三代靶向药）+爱必妥或阿法替尼（吉泰瑞）+爱必妥可能对EGFR基因野生型扩增导致的耐药有效。
方案二：Navitoclax(ABT-)
Navitoclax(ABT-)是BCL-2家族的抑制剂，在体外细胞试验和动物试验内研究发现，针对奥希替尼类药物逐渐不敏感的肿瘤细胞，该药具有能增强这些抑制剂活性的作用。但目前尚无临床数据报道。目前正有一项Ib期临床试验，采用Navitoclax联合奥希替尼治疗EGFR靶向药物耐药的EGFR突变非小细胞肺癌（NCT）。
第三类耐药原因处置方法
非EGFR依赖性耐药：指EGFR基因以外，出现新的基因突变或旁路激活等改变。比如各种各样的旁路耐药机制，如HER-2、MET等。
1、ERBB2（HER-2）扩增类：最常见的旁路机制是ERBB2扩增，约占各种靶向药物耐药的10%~15%。
方案一：T-DM1（Trastuzumabemtansine，Kadcyla）+奥希替尼
T-DM1是获批用于乳腺癌的抗耦联物药物，目前仅仅在动物模型中显示，T-DM1联合奥希替尼可能针对HER2扩增所致的奥希替尼耐药有效。但尚无有效的临床证据证实在伴发ERBB2扩增的人群中加用HER-2靶向药能改善疗效。
2.MET扩增：MET扩增见于不足5%的耐药患者。MET扩增是目前肺癌靶向药物研究比较热门的靶点，迄今为止，尚无特异性针对MET扩增耐药的针对性靶向药物上市，但已有少数个案和研究报道发现，在此类人群中，联用EGFRTKI和MET抑制剂可以获得更好的治疗效果，以下有5种尝试。
方案一：奥希替尼+克唑替尼
该组合疗法有1例公开报道患者案例，患者是1名41岁男性患者，最初诊断为IV期非小细胞肺癌（腺癌），发现时为右肺肿块伴胸腔内外淋巴结转移。
患者的治疗经历，经历6种治疗方案（包括：厄洛替尼*20个月，Rociletinib*13个月，卡铂+培美曲塞*7个月，厄洛替尼+培美曲塞*1周期，奥希替尼*6个月，奥希替尼+克唑替尼*6个月，整个过程约52个月，结局未知）
在报道的最后一次治疗中，经过网膜活检，基因检测发现EGFR基因LR和KI依然存在，但TM突变消失，MET扩增明显。患者开始接受奥希替尼+克唑替尼联合治疗，患者的腹水和腹腔转移情况一度消失，治疗4个月时，一度出现肿瘤标志物CEA上市，经过克唑替尼加量（每日2次，每次mg加至每次mg），6个月后，全身和脑部的肿瘤病灶维持稳定。
方案二：奥希替尼+Savolitinib(Volitinib，沃利替尼)
Savolitinib是和黄医药与阿斯利康合作开发的首创c-MET抑制剂。
奥希替尼+Savolitinib联合方案在年世界肺癌大会（18thWCLC）首次报道，其中有1组数据，共有30名患者，这些患者都接受过针对TM突变（三代靶向药物，包括奥希替尼）的治疗，患者都出现MET扩增。
这些患者在接受奥希替尼+Savolitinib联合治疗后，中心评审评估了25名患者的疗效，肿瘤整体缓解率（ORR）为28%（当地评估30名患者，ORR33%），有7名患者疾病稳定（疾病控制率DCR可达80%），缓解维持时间在2.2个月-9.6个月不等。
方案三：奥希替尼+SGX
SGX也是一种c-MET抑制剂，动物模型中显示该联合疗法能控制肿瘤生长。
方案四：克唑替尼
有1例病案报道。患者为1名73岁女性，诊断为IV期非小细胞肺癌（腺癌），基因检测为19号外显子缺失突变。
患者在厄洛替尼治疗及化疗治疗进展后，接受了活检发现TM突变，加入奥希替尼的临床试验（AURA2研究），获得部分缓解（PR），维持9个月。
患者接受再次活检发现新出现MET扩增，且TM突变在奥希替尼治疗后明显减少。随及患者接受单药克唑替尼治疗，在开始14天内，患者气短等症状明显缓解，1个月后检查肿瘤稳定，但在治疗6周后患者因为严重下肢水肿和乏力暂停用药。
在症状缓解后，因奥希替尼那时在美国上市，她开始接受奥希替尼（每天40mg）+克唑替尼（每天1次mg）治疗，但该组合仅治疗1周，患者症状持续恶化，随后拒绝任何治疗后过世。
方案五：Capmatinib+阿法替尼
Capmatinib是一种c-MET抑制剂，动物模型中显示该联合疗（同时针对c-MET和HER2）能控制肿瘤生长。
还有最给力的稻草：免疫治疗
免疫治疗近些年可谓肺癌治疗“万金油”级别的王牌，但前期的研究显示，它对有驱动突变（EGFR/ALK）的肺癌患者却可能不适用，接受免疫治疗的效果实际可能不如化疗。
但是，研究者和患者们从未放弃过尝试，在奥希替尼耐药后进行免疫治疗，不管是单用还是联化疗，联靶向，都有相关临床试验，也已经有部分临床数据披露。
方案一：奥希替尼+Durvalumab（Imfinzi，PD-L1抑制剂）
很多人想了解针对一代靶向药物耐药后，采用靶向联合免疫方案，是不是会增强疗效？但结果是——疗效没有明显增强，严重副作用却增加。
在Ⅰ期TATTON研究的初步结果显示，奥希替尼联合durvalumab，治疗EGFRTM突变的非小细胞肺癌患者中获得肿瘤整体缓解率（ORR）为57%。但是患者出现间质性肺病的发生率比两个药单独使用上升数倍，这个联用方案随机弃用，连3期临床试验也被停止。
方案二：单药Durvalumab
年3月，《柳叶刀肿瘤（TheLancetOncology）》杂志在线发表了ATLANTIC研究（NCT）结果，这是Durvalumab单药作为非小细胞肺癌3线及以上疗法的一个临床试验。
这个研究中比较特别的是，有一部分EGFR或ALK基因突变阳性的患者，他们都是在接受化疗及至少1种靶向药物治疗后进展的。
结果显示采用单药Durvalumab（10mg/kg，每2周1次）治疗，肿瘤细胞不同PD-L1表达水平下，患者的缓解率不同。
28名PD-L1表达比例不足25%的患者中，肿瘤整体缓解率（ORR）为3.6%，1名患者部分缓解。但是74名PD-L1表达比例≥25%，缓解率（ORR）达12.2%，治疗6个月后疾病控制率为20.3%。
不过这个临床试验中，并没有明确说这些EGFR阳性突变的患者中，有没有接受过奥希替尼治疗的患者。这个试验仅仅只能一个参考，或许可能，如果患者在奥希替尼耐药之后，检查肿瘤细胞PD-L1高表达性耐药，免疫治疗或许是一种选择。
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