恶性肿瘤中，肺癌的发病率和死亡率可谓居高不下。而肺癌中，又以小细胞肺癌（SCLC）这一亚型的恶性程度最高。由于肿瘤本身极度恶性的特点，小细胞肺癌远处转移发生早、进展快，确诊时已有2/3以上的患者出现了肺、骨、脑、肾上腺等部位的转移。
图1.小细胞肺癌的常见转移部位
小细胞肺癌除了容易发生全身转移，手术治疗的效果也极差，而且由于肿瘤负荷大，多数难以进行根治术。虽然化疗和放疗这些传统手段，以及联合应用免疫检查点抑制剂治疗，对小细胞肺癌在初期具有较好的疗效，但还是避免不了耐药的命运。特别是广泛期小细胞肺癌，一旦一线治疗进展，中位总生存期仅有半年。
图2.小细胞肺癌患者的生存率
对广泛期小细胞肺癌，一线治疗进展后的后续方案选择，是肺癌诊疗临床上亟待解决的问题。因为与非小细胞肺癌（NSCLC）不同，小细胞肺癌生物学相对未知，近年来诊疗进展相对较少。
传统策略，临床可选治疗方法有限
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小细胞肺癌初始对化疗敏感，因此部分患者可以完成6个疗程的一线化疗。在随访过程中，如果半年以后才复发，就认为初始治疗是有效的，这时则可以选择原化疗方案继续进行治疗。
而不幸的是，多数患者会在治疗过程中或治疗结束后短期内就出现复发。这可能与小细胞肺癌本身高进展特性有关，即便及时应用二线药伊立替康或拓扑替康等，也难以逆转患者预后差的事实。免疫药物进军小细胞肺癌一线治疗领域，为这一疾病带来了新的策略。但目前的研究证据还没有明确显示K药、O药后续使用能显著改善小细胞肺癌的预后。
曙光显现，潜在开发的后线治疗策略
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目前，针对小细胞肺癌的临床可选策略非常有限。科学家和临床研究者一直在不停地探索新的治疗手段，希望逐步攻克这一疾病。
01
伊立替康脂质体，更好的“浸润”和攻击肿瘤
伊立替康脂质体（nal-IRI）较普通的伊立替康能更好的穿过肿瘤血管，进入肿瘤实质的核心区域，以杀死肿瘤细胞。临床前研究中，伊立替康脂质体对依托泊苷联合顺铂（EP）化疗后的抗肿瘤效果，明显优于伊立替康或拓扑替康。表明伊立替康脂质体有潜力用于临床一线接受EP方案进展的小细胞肺癌患者。让我们期待III期临床研究结果。
02
双免疫更强大，强强联合策略将助力攻克小细胞肺癌
一种免疫检查点抑制剂联合化疗，在一线小细胞肺癌治疗的表现来看，并不显眼。于是科学家开始在小细胞肺癌中探索两种免疫制剂应用的抗肿瘤效应。纳武利尤单抗（Nivolumab）联合伊匹木单抗（Ipilimumab），替西木单抗（Tremelimumab）联合度伐利尤单抗（Durvalumab）及EP这些方案，似乎不能有效改善广泛期小细胞肺癌的总生存期。但多项其他免疫联合研究，还是给我们带来诸多期盼（表1）。
表1.部分进行中的广泛期SCLC后线治疗
03
双特异T细胞衔接器（BiTE）和嵌合抗原受体修饰的T细胞（CART），新技术走向小细胞肺癌
BiTE和CART的研究已经从血液系统肿瘤拓展到实体瘤。科学家发现δ样配体3（DLL3）这一细胞表面抗原，在小细胞肺癌中呈高表达，且与小细胞肺癌侵袭、转移密切相关。通过BiTE和CART技术靶向DLL3或能有效抑制小细胞肺癌进展。目前，Rovalpituzumabtesirine（Rova-T）、AMG等相关药物正在测试中。
04
诱导肿瘤细胞DNA损伤，PARP抑制剂联合治疗探索中
化疗能诱导DNA损伤，但在小细胞肺癌中疗效不佳或提示损伤不够“彻底”。小细胞肺癌存在广泛PARP表达，科学家正在探索PAPR抑制剂与其他DNA损伤及免疫治疗的联合攻克小细胞肺癌的潜力。如一线化疗后采用纳武利尤单抗联合芦卡帕尼（Rucaparib）等，结果值得期待。
05
基于生物标记物的探索，小细胞肺癌的精准之路
哪些病人更适合免疫治疗？哪些生物标记物可用于筛选最佳临床潜在获益病例？这些都是精准医学时代应该考虑的问题。例如，免疫治疗整体生存获益有限，但仍有个体反应良好、疗效持久，如何找到获益人群的标记物？这种基于生物标记物的探索及治疗，或许更能体现小细胞肺癌的精准治疗。此外，小细胞肺癌中驱动基因的探索，也一直在进行中。
06
其他策略
小细胞肺癌后线治疗研究，除了以上提到的这些外，还有很多，如分子靶点探索，表观遗传学策略，联合化疗策略等等，可谓多方面进军，多维度探索。这必将推动小细胞肺癌治疗格局的转变。
小结
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小细胞肺癌是临床肺癌治疗领域的一大挑战。现有临床治疗手段还非常有限，特别是一线治疗进展后，二线、三线治疗的选择非常困难。为了尽早攻克这一难题，研究者也通过各个方面，探讨不同策略的可行性，目前取得了初步进展。
相信随着技术的发展和人类对小细胞肺癌生物学认识的加深，必将有更多更精准的策略面世，助力攻克这一临床难题。
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参考文献：ZhonglinHao,JaneeshSekkathVeedu.CurrentStrategiesforExtensiveStageSmallCellLungCancerBeyondFirst-lineTherapy.ClinicalLungCancer(),doi: